AlphaFold 1 représente le premier grand succès de DeepMind dans la prédiction des structures protéiques. Avec le recul jusqu’en 2026, il constitue également un exemple particulièrement instructif de la manière de combiner deep learning, bioinformatique, statistique et optimisation numérique dans un système unique. Avant que AlphaFold 2 ne révolutionne le domaine en 2020, cette première version avait déjà prouvé lors de CASP13 qu’un réseau neuronal pouvait apprendre des distributions de distances entre résidus et s’en servir pour reconstruire des structures tridimensionnelles avec une précision nettement supérieure à celle des méthodes concurrentes.

Les clés d’AlphaFold 1 en 20 secondes

• DeepMind a commencé à travailler sur la structure des protéines en 2016 et a présenté AlphaFold lors de CASP13 en 2018.
• La première version prédit des distributions de distances entre paires de résidus à partir de la séquence et des signaux évolutifs.
• Elle convertit ensuite ces probabilités en un potentiel différentiable, puis recherche une structure compatible via optimisation.
• En CASP13, elle a abouti à des structures de haute précision dans 24 de 43 domaines en modélisation libre, contre 14 pour le meilleur suivant.
• AlphaFold 2 a ensuite remplacé une grande partie de cette pipeline par une architecture neuronale bien plus intégrée.

Pour un lecteur technique, AlphaFold 1 possède un avantage pédagogique : ses composants sont assez distincts. Le système n’essaie pas d’apprendre toute la géométrie tridimensionnelle de bout en bout. Il construit d’abord des représentations dérivées de la séquence et des protéines apparentées, puis utilise un réseau neuronal pour estimer des contraintes structurales, enfin ces contraintes sont optimisées.

C’est, en quelque sorte, une architecture hybride.

De AlphaGo à CASP13 : comment AlphaFold a commencé

Google DeepMind situe le point de départ du projet en mars 2016, suite à la victoire d’AlphaGo face à Lee Sedol. La société constitue alors une petite équipe pour explorer si les techniques d’apprentissage automatique pouvaient s’appliquer à un des problèmes classiques de la biologie : prédire la structure tridimensionnelle d’une protéine à partir de sa séquence.

Deux ans plus tard, la première évaluation publique importante est réalisée.

AlphaFold participe à CASP13, organisé en 2018. CASP (Critical Assessment of protein Structure Prediction) est une évaluation à l’aveugle créée en 1994, où différentes équipes reçoivent des séquences dont la structure n’a pas encore été publiée et doivent la prédire.

AlphaFold se classe en première position.

Son étude technique est publiée par la suite dans Nature en janvier 2020, sous le titre Improved protein structure prediction using potentials from deep learning. L’article décrit le système utilisé lors de CASP13 et met en évidence une différence très nette : AlphaFold a obtenu des modèles avec un TM-score égal ou supérieur à 0,7 dans 24 des 43 domaines en modélisation libre, alors que le second meilleur n’atteignait ce niveau que dans 14 cas.

Ce résultat était crucial car les objectifs du free modelling concernent précisément ceux pour lesquels il n’existe pas de modèle de structure proche pouvant être copié ou adapté.

L’entrée reste une chaîne de caractères

Du point de vue informatique, une protéine peut d’abord être représentée de manière étonnamment simple.

Chaque protéine est constituée d’une séquence d’acides aminés. Les 20 acides aminés standard sont généralement codés par une lettre :

A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y

Une petite protéine peut par exemple ressembler à :

NLYIQWLKDGGPSSGRPPPS

Il s’agit de la séquence du Trp-cage, un petit peptide souvent utilisé comme exemple de pliage.

Le défi est de transformer cette chaîne unidimensionnelle en une structure tridimensionnelle.

AlphaFold 1 ne prédit pas simplement une coordonnée XYZ pour chaque atome. Son idée centrale consiste d’abord à inférer quelle distance devrait exister entre paires de résidus.

Pour une protéine de longueur L, cela mène naturellement à une matrice de relations L × L.

Chaque position (i,j) contient des informations sur le lien géométrique potentiel entre l’acide aminé i et l’acide aminé j.

L’alignement multiple de séquences (MSA) transforme l’évolution en données d’entraînement

Une pièce clé est l’alignement multiple de séquences (MSA).

Pour une protéine cible, AlphaFold recherche des protéines apparentées évolutivement dans de grandes bases de séquences. DeepMind a utilisé des ressources comme Uniclust30, des bases dérivées de séquences connues, et des outils comme HHblits.

La logique est élégante :

Supposons qu’une position donnée d’une protéine change au fil de l’évolution. Si une autre position change de manière concomitante, cela peut indiquer une relation entre elles.

Une analogie :

A L K G T A L K G T B L R C T B L R C T

Les positions 1 et 4 semblent évoluer de façon corrélée.

Ceci peut s’expliquer si ces résidus restent proches dans l’espace. Si une mutation modifie la chimie de l’un, une mutation compensatoire peut être nécessaire pour maintenir la stabilité structurelle.

Toute corrélation n’indique pas forcément un contact direct, mais des millions de séquences contiennent suffisamment d’informations statistiques pour que ces relations soient exploitables.

AlphaFold 1 exploite ces signaux de coévolution pour construire des caractéristiques pair à pair. Selon l’article original, les interactions entre 20 types d’acides aminés plus les gaps produisent des matrices de 21 × 21, soit 441 valeurs pour chaque paire de positions.

La protéine devient une image avec des centaines de canaux

Une analogie très utile pour les ingénieurs en machine learning :

La protéine peut être représentée comme une sorte d’image carrée :

L × L × features

Chaque cellule (i,j) représente une paire de résidus, et les canaux contiennent des informations issues de l’alignement multiple, des profils de séquence, etc.

AlphaFold 1 traite cette représentation à l’aide d’une réseau neuronal convolutionnel profond résiduel avec dilatation.

Ce choix est cohérent si l’on considère la matrice comme une image. Une CNN peut fusionner l’information locale et, par la profondeur et la dilatation, propager les signaux sur de longues distances dans la matrice des paires.

La sortie principale est un distogramme.

Pour chaque paire de résidus, le modèle ne génère pas une seule distance, mais une distribution de probabilité sur plusieurs intervalles.

Concrètement :

résidu 21 ↔ résidu 874-5 Å      0,045-6 Å      0,116-7 Å      0,487-8 Å      0,248-9 Å      0,08...

Le réseau indique que certaines géométries sont bien plus plausibles que d’autres.

C’est beaucoup plus informatif qu’une simple prédiction binaire contact/non contact, qui était courante dans les méthodes antérieures. L’article de Nature souligne que la prédiction des distances apporte plus d’informations structurales que la simple prédiction de contacts.

Une deuxième sortie aide à prédire les angles de torsion

AlphaFold 1 génère aussi des prédictions relatives aux angles de la chaîne principale.

Les liaisons d’une protéine ne peuvent pas tourner arbitrairement. Deux angles importants, φ (phi) et ψ (psi), la représentent.

Plutôt que de prédire ces angles séparément, le modèle peut apprendre des distributions reflétant quelles combinaisons sont habituellement ou plausible chimiquement.

Ces prédictions sont utiles comme point de départ pour l’étape suivante, mais ce ne sont pas la structure finale.

C’est ici qu’une différence fondamentale intervient avec AlphaFold 2.

Le réseau neuronal ne termine pas la tâche : L-BFGS intervient

Après avoir obtenu les distributions de distances, AlphaFold 1 construit un potentiel statistique.

L’idée peut se résumer simplement :

Si le réseau estime que deux résidus devraient être à environ 7 Å, une configuration à 25 Å aura un coût élevé.

En plaçant ces résidus dans une zone à forte probabilité, le coût sera moindre.

Pour chaque paire (i,j), une expression semblable à peut être dérivée :

Vij(d) = -log Pij(d)

où Pij(d) est la probabilité prédite pour que les résidus i et j soient séparés d’une distance d.

Les distributions initiales étant discrètes, AlphaFold utilise une interpolation pour construire des fonctions continues pouvant être optimisées par gradient.

Ensuite, on additionne les contributions de nombreux paires, avec d’autres termes structuraux.

L’objectif devient :

min V(φ, ψ)

C’est-à-dire, chercher l’ensemble des angles qui génèrent la structure avec le potentiel minimal.

Pour cela, le système utilise L-BFGS, un algorithme d’optimisation quasi-Newton conçu pour traiter de nombreux variables sans stocker une matrice hessienne complète.

Pour un spécialiste du machine learning, cette architecture est particulièrement attrayante car elle sépare deux problèmes :

1. La réseau apprend quelles géométries sont plausibles.
2. L’optimiseur cherche une structure compatible avec ces probabilités.

Tout ne doit pas être résolu dans le réseau neuronal.

Le potentiel corrige même les biais fondamentaux

Un autre aspect technique intéressant concerne les biais intrinsèques dans la distribution des distances sans information spécifique à la séquence. La connectivité de la chaîne et les contraintes physiques introduisent déjà certains biais.

AlphaFold 1 compense une partie de cet effet en comparant la distribution apprise pour une protéine donnée à une distribution de référence dépendant de propriétés générales, telles que la longueur de la séquence.

L’idée est de calculer à quel point une distance d est plus probable « donnée cette séquence » versus ce à quoi on pourrait s’attendre par simple geometrie générale de la protéine.

C’est une façon de transformer la prédiction neuronale en un signal plus utile pour l’optimiseur.

31 247 protéines pour entraîner le système

L’étude originale a utilisé des structures connues du Protein Data Bank (PDB), en séparant soigneusement les ensembles pour éviter que des protéines trop similaires ne biaisent l’évaluation.

L’article publié dans Nature précise les versions du PDB, CATH, et des bases de séquences utilisées, ainsi que les divisions d’échantillons pour les tests.

Cela revêt une grande importance en bioinformatique.

Une division aléatoire classique peut donner des résultats trompeurs, car deux protéines différentes peuvent appartenir à la même famille et partager une structure très semblable.

C’est pourquoi l’évaluation doit s’assurer que le modèle généralise à des structures qu’il n’a pas vues, simplement sous un autre nom.

CASP offre aussi une validation externe particulièrement robuste : les prédictions sont faites avant la publication des structures expérimentales correspondantes.

AlphaFold 2 n’était pas simplement une version améliorée d’AlphaFold 1

Après CASP13, DeepMind a complètement repensé son système.

AlphaFold 2 a été présenté lors de CASP14 en 2020, avec une architecture radicalement nouvelle, qui a permis un saut considérable dans la précision.

Les différences architecturales peuvent se résumer ainsi :

AlphaFold 1

MSA ↓ features ↓ CNN résiduel ↓ distances + torsions ↓ potentiel ↓ optimisation numérique ↓ structure

AlphaFold 2

Mise en correspondance MSA + représentation pairwise ↓ Evoformer / attention ↓ Module structure ↓ coordonnées 3D ↓ recyclage

Dans AlphaFold 2, la géométrie est plus profondément intégrée dans le modèle neuronal lui-même.

L’Evoformer échange l’information entre représentations de séquence et de paires, tandis que le Module Structure génère directement des structures tridimensionnelles. Le système peut aussi recycler ses propres prédictions pour les affiner.

Voilà pourquoi lors de CASP14, l’instance officielle a déclaré qu’AlphaFold atteignait des niveaux de précision sans précédent. En 2024, Demis Hassabis et John Jumper recevront conjointement la moitié du Nobel de chimie pour cette avancée dans la prédiction des structures protéiques.

Une chronologie rapide d’AlphaFold

Voici les étapes clés de l’évolution :

2016. Après AlphaGo, DeepMind crée une petite équipe dédiée à la prédiction des structures protéiques.

2018. AlphaFold participe à CASP13 et se classe premier.

2020. Nature publie l’architecture utilisée lors de CASP13 : réseaux profonds prédisant des distributions de distances, converties ensuite en potentiels optimisables.

2020. AlphaFold 2 participe à CASP14 avec une architecture entièrement repensée, réalisant un saut de précision exponentiel.

2021. AlphaFold 2 est publié dans Nature et DeepMind open-sources le code et les modèles.

2021-2022. DeepMind et EMBL-EBI déploient la base de données AlphaFold Protein Structure, proposant des prédictions pour plus de 200 millions de protéines.

2024. AlphaFold 3 élargit ses prédictions aux complexes comprenant protéines, acides nucléiques, ligands et ions.

2024. Demis Hassabis et John Jumper reçoivent conjointement la moitié du Nobel de chimie pour cette avancée, l’autre moitié allant à David Baker pour la conception informatique des protéines.

Pourquoi AlphaFold 1 conserve toute sa valeur d’étude

Personne en 2026 ne choisirait AlphaFold 1 pour rivaliser avec AlphaFold 2 ou AlphaFold 3 en prédiction structurale.

Sa véritable valeur est ailleurs :

Pour un chercheur en développement, son architecture offre une approche presque idéale pour observer comment un problème scientifique peut être décomposé en utilisant différentes outils.

Il s’agit notamment :

• de bases de données biologiques,
• de recherche de séquences,
• d’ingénierie de caractéristiques,
• de modèles probabilistes,
• d’un CNN profond,
• de géométrie différentiable,
• d’optimisation L-BFGS,
• de connaissance physique intégrée dans la fonction objectif.

AlphaFold 1 rappelle également que l’intelligence artificielle scientifique ne consiste pas forcément à remplacer tout le savoir existant par un réseau colossal. Au contraire, le deep learning fonctionne parce qu’il s’appuie sur des décennies de bioinformatique, transformant en contraintes mathématiques exploitables les régularités découvertes par l’évolution.

Ce mariage a suffi pour gagner CASP13. Deux ans plus tard, DeepMind a presque entièrement reconstruit le système, avec AlphaFold 2, et a réussi un exploit que le prix Nobel décrirait comme la résolution pragmatique d’un problème poursuivi depuis un demi-siècle.

Questions fréquentes

Qu’était exactement AlphaFold 1 ?

Il s’agissait du système présenté par DeepMind lors de CASP13 en 2018. Il utilisait des réseaux neuronaux profonds pour prédire des distributions de distances entre résidus, puis transformait ces prédictions en potentiels utilisables pour construire des structures 3D.

AlphaFold 1 utilisait-il des Transformers ?

Pas dans le sens d’AlphaFold 2. La première version s’appuyait principalement sur des réseaux convolutifs résiduels profonds, combinés à des caractéristiques issues d’alignements multiples de séquences.

Pourquoi était-il important de prédire des distances plutôt que des contacts ?

Une prédiction de contact indique simplement si deux résidus sont susceptibles d’être proches. La distribution des distances fournit beaucoup plus d’informations sur la géométrie relative, permettant de construire des contraintes tridimensionnelles plus précises.

AlphaFold 1 a-t-il obtenu le Nobel ?

Le Nobel de chimie 2024 a récompensé Demis Hassabis et John Jumper pour la prédiction des structures protéiques, en insistant sur les avancées réalisées avec AlphaFold 2 en 2020. AlphaFold 1, quant à lui, fut l’étape initiale qui a permis cette évolution.

Source : Noticias Inteligencia Artificial